Опыт лечения больных хроническим вирусным гепатитом С с неблагоприятными предикторами ответа

Введение в практику лечебных учреждений РФ противовирусной терапии (ПВТ) хронического вирусного гепатита С (ХВГС) в виде безинтерфероновых схем привело к значительному повышению частоты устойчивого вирусологического ответа (УВО). Цель исследования: определение значения предикторов вирусологического ответа у больных ХВГС при различных схемах лечения. Материал и методы: 1-я группа – 52 больных ХВГС с генотипом 1 HCV получала стандартную ПВТ, 2-я (21 чел.) –  безинтерфероновую схему (препарат Викейра Пак ± рибавирин). Oпределяли генетические полиморфизмы ИЛ-28В rs12979860 (С>Т) и rs8099917 (Т>G) и содержание в крови интерферон-g индуцированного протеина – IP-10. Результаты: стандартная ПВТ в 1-й группе привела к УВО у 29 больных (55,7%). Во 2-й группе, получившей Викейра Пак, был достигнут 100%-ный УВО, несмотря на чаще встречавшиеся F3 и 4-й стадии фиброза, неуспешную ПВТ (9 чел.), противопоказания к препаратам ИФН-α (6 чел.). Неблагоприятные генотипы ИЛ-28В ТТ (rs12979860) и GG (rs8099917) ассо- циировались в 1-й группе с отсутствием УВО, уровень IP-10 у больных с УВО был ниже, чем у нон-респондеров. Терапия препаратом Викейра Пак хорошо переносилась и приводила к УВО, несмотря на наличие тяжелого фиброза/цирроза печени, сопутствующей патологии, неблагоприятных вариантов генотипа ИЛ-28В, высоких уровней белка IP-10. Заключение: выбор оптимальных схем ПВТ для каждого пациента с ХВГС должен проводиться с учетом всех возможных предикторов, что позволит оптимизировать терапию и избежать необходимости повторного лечения. 

1. Deltenre Р. Studies on the epidemiology of hepatitis B and C virus infections are still needed. J. of Hepatol., 2015, 62: 1225-1227.

2. Hezode C, Fontaine H, Dorival C, Zoulim F, Canva V, De Ledinqghen V et al. Effectiveness of telaprevir or boceprevir in treatment-experienced patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis. World J Gastroenterol, 2014, 147: 132-142.

3. Абдурахманов Д.Т., Морозов В.Г., Никитин И.Г., Богомолов П.О., Гейвандова Н.И., Бессонова Е.Н. и др. Безопасность и эффективность телапревира в лечении хронического гепатита С у больных российской популяции, включенных в исследование по программе раннего доступа. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол., 2014, 24(1): 39-46. / Abdurakhmanov D.T., Morozov V.G., Nikitin I.G., Bogomolov P.O., Geyvandova N.I., Bessonova E.N. et al. Safety and effectiveness of Telaprevir in therapy of chronic hepatitis C in patients of the Russian population included in the study under the early access program.

4. Pawlotsky J-M, Feld JJ, Zeuzem S, Hoofnagle JH. From non-A, non-B hepatitis to hepatitis C virus cure. J. of Hepatol., 2015, 62: 87-99.

5. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, Chojkier M, Gitlin N, Puoti M et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med, 2014, 370: 1889-1898.

6. Feld JJ, Moreno C, Trinh R, Tam E, Bourgeois S, Horsmans Y et al. Sustained virologic response of 100% in HCV genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir for 12weeks. J of Hepatol, 2016, 64(2): 301-307.

7. Manns M, Pol S, Jacobson IM, Marcellin P, Gordon SC, Cheng-Yuan Peng et al. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet, 2014, 384: 1597-605.

8. Sulkowski M, Gardiner D, Rodriguez-Torres M, Reddy KR, Hassanein T, Jacobson I et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med, 2014, 370: 211-21.

9. Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, Rossaro L, Bernstein DE, Lawitz E et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med, 2014, 370: 1879-88.

10. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, Sigal S, Nelson DL, Crawford D et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with riba￾virin. N Engl J Med, 2014, 370: 1594-603.

11. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, Cohen D, Luo Y, Cooper C et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med, 2014, 370: 1983-92.

12. Poordad F, Hezode C, Trinh R, Kowdley KV, Zeuzem S, Agarwal K et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med, 2014, 370: 1973-82.

13. Ивашкин В.Т., Лобзин Ю.В., Сторожаков Г.И., Ющук Н.Д., Амбалов Ю.М., Блохина Н.П. и др. Безопасность и эффективность комбинированной терапии хронического гепатита С. Клин перспектив гастроэнтерол гепатол, 2007, 5: 3-12./Ivashkin V.T., Lobzin T.V., Storozhakov G.I., Yuschuk N.D., Ambalov Y.M., Blokhina N.P. et al. Safety and effectiveness of combined therapy of chronic hepatitis C. Klin perspektiv gastroenterol gepatol, 2007, 5: 3-12.

14. McHutchison JG, Lawitz EJ, Shiffman ML, Muir AJ, Galler GW, McCone J et al. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N Engl Med, 2009, 361: 580-593.

15. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature, 2009, 461(7262): 399-401.

16. Tanaka Y, Nishida N, Sugiyama M, Kurosaki M, Matsuura K, Sakamoto N et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nature genetics, 2009, 41(10): 1105-1109.

17. Harvey CE, Post JJ, Palladinetti P, Freeman AJ, Ffrench RA, Kumar RK et al. Expression of the chemokine IP-10 (CXCL10) by hepatocytes in chronic hepatitis C virus infection correlates with histological severity and lobular inflammation. J Leukoc Biol, 2003, 74: 360-369.

18. Zeremski M, Petrovic LM, Chiriboga L, Brown QB, Yee HT, Kinkhabwala M. Intrahepatic levels of CXCR3-associated chemokines correlate with liver inflammation and fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatol, 2008, 48: 1440-1450.

19. Thomas E, Gonzalez VD, Li Q, Modi AA, Chen W, Noureddin M et al. HCV infection induces a unique hepatic innate immune response associated with robust production of type III interferons. Gastroenterol, 2012, 142: 978-988.

20. Askarieh G, Alsio A, Pugnale P, Negro F, Ferrari C, Neumann AU et al. Systemic and intrahepatic interferon-gamma-inducible protein 10 kDa predicts the first-phase decline in hepatitis C virus RNA and overall viral response to therapy in chronic hepatitis C. Hepatol, 2010, 51: 1523- 1530.

21. Арсентьева Н.А., Семенов А.В., Тутолян А.А. Роль полиморфизма генов цитокинов при вирусном гепатите С. Инфекция и иммунитет, 2012, 2(4): 687-698./Arsentieva N.A., Semenov A.V., Tutolyan A.A. Role of cytokine gene polymorphism at viral hepatitis C. Infektsia I Immunitet, 2012, 2 (4): 687-698.

22. Grebely J, Feld JJ, Applegate T, Matthews GV, Hellard M, Sherker A et al. Plasma interferon￾gamma-inducible protein-10 (IP-10) levels during acute hepatitis C virus infection. Hepatol, 2013, 57(6): 2124-2134.

23. Reiberger T, Aberle JH, Kundi M, Kohrgruber N, Rieger A, Gangl A et al. IP-10 correlates with hepatitis C viral load, hepatic inflammation and fibrosis and predicts hepatitis C virus relapse or non-response in HIV/HCV coinfection. Antivir Ther, 2008, 13(8): 969-76.

24. Romero AI, Lagging M, Westin J, Dhillon AP, Dustin LB, Pawlotsky JM et al. Interferon (IFN)-gamma-inducible protein-10: association with histological results, viral kinetics, and outcome during treatment with pegylated IFN-alpha 2a and ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. J Infect Dis, 2006, 194: 895-903.

25. Casrouge A, Decalf J, Ahloulay M, Lababidi C, Mansour H, Vallet-Pichard A et al. Evidence for an antagonist form of the chemokine CXCL10 in patients chronically infected with HCV. J Clin Invest, 2011, 121(1): 308-317.

26. Rehermann B. Hepatitis C virus versus innate and adaptive immune responses: a tale of coevolution and coexistence. J Clin Invest, 2009, 119(7): 1745-1754.

27. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Морозова М.А., Люсина Е.О. Современные схемы лечения больных хроническим гепатитом С. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол., 2012, 22(1): 36-44./Ivashkin V.T., Maevskaya M.V., Morozova M.A., Lyusina E.O. Modern schemes of therapy of chronic hepatitis C patients. Ros. zhurn. gastroenterol, gepatol., koloproktol., 2012, 22 (1): 36-44.

28. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 (Guidelines). J of Hepatol, 2015, 63: 199-236.

29. Thomas DL, Thio CL, Martin MP, Qi Y, Ge D, O’hUigin C et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature, 2009, 461(7265): 798-801.

30. Lange CM, Zeuzem S. IL28B single nucleotide polymorphisms in the treatment of hepatitis C. J Hepatol, 2011, 55(3): 692-701.

31. Rauch A, Kutalik Z, Descombes P, Cai T, Di Iulio J, Mueller T et al. Swiss hepatitis C cohort study. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study. Gastroenterol, 2010, 138(4): 1338-1345.

32. Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G, Berg T, Weltman M, Abate ML et al. IL28B is associated with response to chronic hepatitis 168 C interferonalpha and ribavirin therapy. Nat Genet, 2009, 41(10): 1100-1104.

33. Lagging M, Romero AI, Westin J, Norkrans G, Dhillon AP, Pawlotsky JM et al. IP-10 predicts viral response and therapeutic outcome in difficult-to-treat patients with HCV genotype 1 infection. Hepatol, 2006, 44: 1617-1625.

34. Larrubia JR, Larrubia JR, Calvino M, Benito S, Sanz-de-Villalobos E, Perna C et al. The role of CCR5/CXCR3 expressing CD8+ cells in liver damage and viral control during persistent hepatitis C virus infection. J Hepatol, 2007, 47(5): 632-641.

35. You ChR, Park S-H, Jeong SW, Woo HY, Bae SH, Choi JY et al. Serum IP-10 Levels Correlate with the Severity of Liver Histopathology in Patients Infected with Genotype-1 HCV. Gut and Liver, 2011, 5(4): 506-12.

36. Zeremski M, Markatou M, Brown QB, Dorante J, Cunningham-Rundles S, Talal AH. Interferon gamma-inducible protein 10: a predictive marker of successful treatment response in hepatitis C virus/HIV-coinfected patients. Acquir Immune Defic Syndr, 2007, 45(3): 262-268.

37. Lee S, Varano J, Flexman JP, Chengc W, Watsond MW, Rossie E et al. Decreased IP-10 and elevated TGFβ1 levels are associated with viral clearance following therapy in patients with hepatitis C virus. Disease Markers, 2010, 28: 273-280.