Влияние полиморфизма A6986G гена CYP3A5 на эффективность противовоспалительной терапии у детей с бронхиальной астмой

Актуальность. Ранее проведенные фармакогенетические исследования демонстрируют значимое влияние полиморфизмов генов, кодирующих ферменты биотрансформации лекарственных средств, на эффективность и безопасность фармакотерапии, в том числе при бронхиальной астме (БА). В литературе имеются данные о влиянии полиморфизмов C>T intron6 гена CYP3A4 и A6986G гена CYP3A5 на показатели эффективности ИГКС у детей с БА. Проведение дальнейших работ по изучению влияния фармакогенетических особенностей на эффективность и безопасность терапии является одним из направлений путей оптимизации терапии у детей с БА.

Цель исследования. С целью определения возможных путей оптимизации терапии БА был проведен анализ влияния полиморфизма A6986G гена CYP3A5 на эффективность терапии у детей с БА.

Материалы и методы. На базе трех городских поликлиник города Москвы было проведено исследование с участием 100 детей в возрасте 6–17 лет с установленным диагнозом «БА». В ходе работы проводилась динамическая оценка контроля симптомов бронхиальной астмы и объема терапии, необходимой для поддержания контроля заболевания. У всех пациентов было проведено генотипирование по полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5 методом ПЦР в реальном времени. Статистический анализ данных осуществлялся при помощи языка программирования для статистической обработки данных R.3.4.0.

Результаты. Было получено, что 8% детей с БА являлись гетерозиготами по полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5, 92% респондентов – гомозиготы с генотипом GG. У 6 из 8 гетерозигот объем терапии для поддержания контроля симптомов БА соответствовал третьей и четвертой ступени по критериям GINA. В группе среднетяжелой и тяжелой БА количество гетерозигот по полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5 было статистически выше в сравнении с группой детей с легкой БА (р = 0,048).

Выводы. Таким образом, мы выявили статистически значимую разницу в частоте встречаемости гетерозигот по полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5 между группами детей с легкой БА и пациентами среднетяжелой и тяжелой БА. Генотип AG и присутствие аллеля А (ген CYP3A5 (A6986G)) ассоциированы с более тяжелой степенью БА и потребностью в большем объеме противовоспалительной терапии БА, в больших дозах ИГКС, а также применения фиксированных комбинаций ИГКС/ДДБА.

1. Поликарпов А.В., Александрова Г.А., Голубева Н.А. Статистические материалы. Общая заболеваемость детского населения России (0–14 лет) в 2017 году. Ч. VI. 2018, 144 с. Доступен по ссылке: https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/statisticheskie-i-informatsionnyematerialy/statisticheskiy-sbornik2017-god

2. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5-е изд., перераб. и доп. М.: Оригиналмакет, 2017.

3. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2018 update).

4. Федеральные клинические рекомендации по лечению атопической бронхиальной астмы, 2015.

5. Федеральные клинические рекомендации «Бронхиальная астма у детей». 2017.

6. Murai T., Reilly C.A., Ward R.M., Yost G.S. The inhaled glucocorticoid fluticasone propionate efficiently inactivates cytochrome P450 3A5, a predominant lung P450 enzyme. Chem Res Toxicol. 2010;23:1356–1364.

7. Price A.C., Sisson J.R., Pereira A., Dallow N., Daley‐Yates P.T. Beclomethasone dipropionat: absolute bioavailability, pharmacokinetics and metabolism following intravenous, oral, intranasal and inhaled administration in men. Br. J. Clin. Pharmacol. 2001;51:400-409.

8. Застрожина А.К., Сычев Д.А. Фармакогенетические аспекты эффективности и безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов в лечении бронхиальной астмы. Клин фармакол тер. 2018;27(4):64-68. doi 10.32756/0869-54902018-5-64-68.

9. Leeder J.S., Gaedigk R., Marcucci K.A., Gaedigk A., Vyhlidal C.A., Schindel B.P., et al. Variability of CYP3A7 expression in human fetal liver. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314:626-635.

10. Koch I., Weil R., Wolbold R., Brockmoller J., Hustert E., Burk O., et al. Interindividual variability and tissue specificity in the expression of cytochrome P450 3A mRNA. Drug Metab Dispos. 2002;30:1108-1114.

11. Leclerc J., Tournel G., Courcot-Ngoubo Ngangue E., Pottier N., Lafitte J.J., Jaillard S., et al. Profiling gene expression of whole cytochrome P450 superfamily in human bronchial and peripheral lung tissues: Differential expression in non-small cell lung cancers. Biochimie. 2010;92:292-306.

12. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика: учеб. пособие. Под ред. В.Г. Кукеса, Н.П. Бочкова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 248 с.

13. Stockmann C., Fassl B., Gaedigk R., Nkoy F., Uchida D.A., Monson S., et al. Fluticasone propionate pharmacogenetics: CYP3A4*22 polymorphism and pediatric asthma control. J Pediatr. 2013;162:1222-7, 1227.e1-2.

14. Stockmann C., Reilly C.A., Fassl B., Gaedigk R., Nkoy F., Stone B., et al. Effect of CYP3A5*3 on asthma control among children treated with inhaledbeclomethasone. J Allergy Clin Immunol. 2015 Aug;136(2):505-7.

15. Кораблева А.А. Оптимизация фармакотерапии бронхиальной астмы у детей на основании фармакоэпидемиологических и лабораторноклинических исследований [Текст]: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.00.25, 14.00.09. А.А. Кораблева; науч. рук.: Л.Е. Зиганшина, О.И. Пикуза; ГОУ ДПО Казан. гос. мед. акад., ГОУ ВПО Казан. гос. мед. ун-т. Казань, 2004. 18 с.: ил. Библиогр.: с. 17-18.

16. Цой А.Н., Архипов В.В. Фармакоэпидемиологический анализ амбулаторной терапии бронхиальной астмы у взрослых и подростков в Москве в 2003 г. Consilium Medicum. 2004;04:248-254.

17. Застрожина А.К., Сычев Д.А., Зайцева С.В., Архипов В.В., Панферова О.О., Каленов С.Е., и др. Фармакоэпидемиологический анализ у детей с бронхиальной астмой в амбулаторно-поликлинической практике: ретроспективное исследование. Consilium Medicum. Педиатрия. (Прил.). 2018;04:7282.

18. Ильенкова Н.А., Черепанова И.В., Вохмина Т.А. Проблемы приверженности терапии у детей с бронхиальной астмой. Педиатрическая фармакология. 2016;13(6):565-570.

19. Ненашева Н.М. Контроль бронхиальной астмы у подростков. Педиатрическая фармакология. 2008;5(3):98-103.

20. Баранов В.С., Хавинсон В.X. Определение генетической предрасположенности к некоторым мультифакториальным заболеваниям. Генетический паспорт. Ред. Хавинсон В.X. СПб.: Фолиант, 2001. 48 с.

21. Носиков В.В., Минушкина Л.О., Игнатьев И.В. Генетическая предрасположенность к артериальной гипертонии и др. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005;4(4) (прил.):241.

22. Juniper E.F., Gruffydd-Jones K, Ward S, Svensson K. Asthma Control Questionnaire in children: validation, measurement properties, interpretation. Eur Respir J. 2010;36:1410-6.

23. Nathan R.A., Sorkness C.A., Kosinski M., et al. Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:59-65.

24. Liu A.H., Zeiger R., Sorkness C., et al. Development and cross-sectional validation of the Childhood Asthma Control Test. J Allergy Clin Immunol. 2007;119:817-25.

25. Quaranta S., Chevalier D., Allorfe D., Lo-Guidice J.M., Migot-Nabias F., Kenani A., et al., Ethnic differences in the distribution of CYP3A5 gene polymorphisms. Xenobiotica. 2006;36:1191-200.

26. Lee S.J., Goldstein J.A. Functionally defective or altered CYP3A4 and CYP3A5 single nucleotide polymorphisms and their detection with genotyping tests. Pharmacogenomics. 2005 Jun;6(4):357–371. DOI: 10.1517/14622416.6.4.357.

27. Kuehl P., Zhang J., Lin Y., Lamba J., Assem M., Schurtz J., et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization og the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression. Nat Genet. 2001;27:383-91.