Дупилумаб: основные аспекты применения при T2-опосредованных заболеваниях

Высокий темп роста заболеваемости бронхиальной астмой (БА), полипозным риносинуситом (ПРС), атопическим дерматитом (АтД), эозинофильным эзофагитом и другими заболеваниями, в основе которых лежит Т2-воспаление, привел к разработке генно-инженерных препаратов, нацеленных на отдельные и специфические компоненты воспаления. Одни из ведущих позиций в патогенезе T2-опосредованных заболеваний занимают интерлейкины – ИЛ-4 и ИЛ-13, что объясняет перспективность изучения данных цитокинов для создания анти-ИЛ-4/ИЛ-13-моноклональных антител. Первым зарегистрированным иммунобиологическим препаратом, направленным против α-субъединицы рецептора ИЛ-4 (ИЛ-4Rα), общей для рецепторных комплексов ИЛ-4 и ИЛ-13, является дупилумаб – полностью человеческое моноклональное антитело. Дупилумаб блокирует передачу сигналов ИЛ-4 через рецепторы I типа (ИЛ-4Rα/γc) и общую передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 через рецепторы II типа (ИЛ-4Rα/ИЛ-13Rα), т. к. сигнальный путь ИЛ-4/ИЛ-13/STAT6 играет решающую роль при T2-воспалении. Кроме того, ИЛ-4 и ИЛ-13 секретируются несколькими клетками и, наряду с другими Т2-цитокинами, а также при участии ИЛ-33, ИЛ-25 и TSLP (тимический стромальный лимфопоэтин) могут стимулировать клетки к их дальнейшей секреции провоспалительных цитокинов, способствуя поддержанию воспалительного процесса. В настоящее время дупилумаб изучен по меньшей мере у 3 000 пациентов при БА, АтД, ПРС и эозинофильном эзофагите, показав приемлемый профиль безопасности в плацебо-контролируемых исследованиях во всем 3В данной статье мы осветили результаты многочисленных клинических исследований и наблюдений, которые доказали эффективность и безопасность применения дупилумаба при БА, АтД, ПРС, пруриго, эозинофильном эзофагите и эозинофильной пневмонии.

1. Ильина Н.И., Курбачева О.М. Моноклональные антитела в системе противоастматического лечения. Российский аллергологический журнал. 2018;15(3):5–15. https://doi.org/10.36691/RJA145.

2. Corren J. New targeted therapies for uncontrolled asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(5):1394–1403. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.03.022.

3. Diamont Z., Dahlen S.-E. Type 2 inflammation and the evolving profile of uncontrolled persistent asthma. Eur Med J. 2018;3(4):24–33. Режим доступа: https://www.emjreviews.com/respiratory/symposium/type-2-inflammation-and-the-evolving-profile-of-uncontrolled-persistent-asthma/.

4. Dyneva M., Kurbacheva O., Shilovskiy I., Kovchina V., Savlevich E., Gaysina A. et al. Аnalysis of the expression of th- 1, th- 2, th- 17 cytokines in patients with allergic and non- allergic bronchial asthma associated with chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology, Supplement. 2019;74(S106):PD0361. Available at: https://elibrary.ru/item.asp?id=39236801.

5. Corren J. Role of interleukin-13 in asthma. Curr Allergy Asthma Rep. 2013;13(5):415–420. https://doi.org/10.1007/s11882-013-0373-9.

6. Murdoch J.R., Lloyd C.M. Chronic inflammation and asthma. Mutat Res. 2010;690(1–2):24–39. https://doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2009.09.005.

7. Fahy J.V. Type 2 inflammation in asthma – present in most, absent in many. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):57–65. https://doi.org/10.1038/nri3786.

8. Vatrella A., Fabozzi I., Calabrese C., Maselli R., Pelaia G. Dupilumab: a novel treatment for asthma. J Asthma Allergy. 2014;7:123–130. https://doi.org/10.2147/JAA.S52387.

9. Slager R.E., Otulana B.A., Hawkins G.A., Yen Y.P., Peters S.P., Wenzel S.E. et al. IL-4 receptor polymorphisms predict reduction in asthma exacerbations during response to an anti-IL-4 receptor α antagonist. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(2):516–522. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2012.03.030.

10. Wills-Karp M., Luyimbazi J., Xu X., Schofield B., Neben T.Y., Karp C.L., Donaldson D.D. Interleukin-13: central mediator of allergic asthma. Science. 1998;282(5397):2258–2261. https://doi.org/10.1126/science.282.5397.2258.

11. Hart T.K., Blackburn M.N., Brigham-Burke M., Dede K., Al-Mahdi N., Zia Amirhosseini P., Cook R.M. Preclinical efficacy and safety of pascolizumab (SB 240683): a humanized anti-interleukin-4 antibody with therapeutic potential in asthma. Clin Exp Immunol. 2002;130(1):93–100. https://doi.org/10.1046/j.1365-2249.2002.01973.x.

12. Wenzel S., Wilbraham D., Fuller R., Getz E.B., Longphre M. Effect of an interleu kin-4 variant on late phase asthmatic response to allergen challenge in asth matic patients: results of two Ohase 2a studies. Lancet. 2007;370(9596): 1422–1431. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(07)61600-6.

13. Hanania N.A., Korenblat P., Chapman K.R., Bateman E.D., Kopecky P., Paggiaro P. et al. Efficacy and safety of lebrikizumab in patients with uncontrolled asthma (LAVOLTA I and LAVOLTA II): replicate, Phase 3, ran domised, double-blind, placebo-controlled trials. Lancet Respir Med. 2016;4(10):781–796. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(16)30265-X.

14. Panettieri R.A.Jr., Sjobring U., Peterffy A., Wessman P., Bowen K., Piper E. et al. Tralokinumab for severe, uncontrolled asthma (STRATOS 1 and STRATOS 2): two randomised, double-blind, placebo-controlled, Phase 3 clinical trials. Lancet Respir Med. 2018;6(7):511–525. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30184-X.

15. Wollenberg A., Barbarot S., Bieber T., Christen-Zaech S., Deleuran M. et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic ecze ma (atopic dermatitis) in adults and children: part I. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018;32(5):657–682. https://doi.org/10.1111/jdv.14891.

16. Sidbury R., Kodama S. Atopic dermatitis guidelines: Diagnosis, systemic therapy, and adjunctive care. Clin Dermatol. 2018;36(5):648–652. https://doi.org/10.1016/j.clindermatol.2018.05.008.

17. Wollenberg A., Oranje A., Deleuran M., Simon D., Szalai Z., Kunz B. et al. ETFAD/EADV Eczema task force 2015 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adult and paediatric patients. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(5):729–747. https://doi.org/10.1111/jdv.13599.

18. Lifschitz C. The impact of atopic dermatitis on quality of life. Ann Nutr Metab. 2015;66(1 Suppl.):34–40. https://doi.org/10.1159/000370226.

19. Diamant T., Simpson E.L., Deleuran M., Kataoka Y., Chen Z., Gadkari A et al. Efficacy and safety of dupilumab monotherapy in adults with moderate to-severe atopic dermatitis: a pooled analysis of two phase 3 randomized trials (LIBERTY AD SOLO 1 and LIBERTY AD SOLO 2). J Dermatol Sci. 2019;94(2):266–275. https://doi.org/10.1016/j.jdermsci.2019.02.002.

20. Blauvelt A., de Bruin-Weller M., Gooderham M., Cather J.C., Weisman J., Pariser D. et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic der matitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10086):2287–2303. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31191-1.

21. Paller A.S., Bansal A., Simpson E.L., Boguniewicz M., Blauvelt A., Siegfried E.C. et al. Clinically Meaningful Responses to Dupilumab in Adolescents with Uncontrolled Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: Post-hoc Analyses from a Randomized Clinical Trial. Am J Clin Dermatol. 2020;21(1):119–131. https://doi.org/10.1007/s40257-019-00478-y.

22. Курбачева О.М., Дынева М.Е., Шиловский И.П., Савлевич Е.Л., Ковчина В.И., Никольский А.А. и др. Особенности молекулярных механизмов патогенеза бронхиальной астмы в сочетании с полипозным риносинуситом. Пульмоно логия. 2021;31(1):7–19. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-1-7-19.

23. Камалтынова Е.М., Деев И.А., Белоногова Е.Г. Сравнительная эпидемио логическая характеристика бронхиальной астмы по данным программы «Международное исследование астмы и аллергии у детей» (International Study of Asthma and Allergy in Childhood). Бюллетень Сибирской Медицины. 2009;8(4):92–97. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=12966144.

24. Ненашева Н.М. Значение биомаркеров в диагностике и терапии бронхиальной астмы. Практическая пульмонология. 2017;(4):3–9. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=32734820.

25. Ненашева Н.М. Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии. Практическая пульмонология. 2014;(2):2–11. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=23102918.

26. Busse W.W., Maspero J.F., Rabe K.F., Papi A., Wenzel S.E., Ford L.B. et al. Liberty Asthma QUEST: Phase 3 Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled, Parallel-Group Study to Evaluate Dupilumab Efficacy/Safety in Patients with Uncontrolled, Moderate-to-Severe Asthma. Adv Ther. 2018;35(5):737–748. https://doi.org/10.1007/s12325-018-0702-4.

27. Rabe K.F., Nair P., Brusselle G., Maspero J.F., Castro M., Sher L. et al. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2475–2485. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1804093.

28. Wenzel S., Castro M., Corren J., Maspero J., Wang L., Zhang B. et al. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled corticosteroids plus a long-acting β2 agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial. Lancet. 2016;388(10039):31–44. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)30307-5.

29. Tozawa H., Kanki Y., Suehiro J., Tsutsumi S., Kohro T., Wada Y. et al. Genome wide approaches reveal functional interleukin-4-inducible STAT6 binding to the vascular cell adhesion molecule 1 promoter. Mol Cell Biol. 2011;31(11):2196–2209. https://doi.org/10.1128/MCB.01430-10.

30. Barthel S.R., Johansson M.W., McNamee D.M., Mosher D.F. Roles of integ rin activation in eosinophil function and the eosinophilic inflammation of asthma. J Leukoc Biol. 2008;83(1):1–12. https://doi.org/10.1189/jlb.0607344.

31. Shirley M. Dupilumab: First Global Approval. Drugs. 2017;77(10):1115–1121. https://doi.org/10.1007/s40265-017-0768-3.

32. Dyneva M., Kurbacheva O., Shilovskiy I., Savlevich E., Sokolova A., Kovchina V. et al. Characteristic of systemic and local inflammation in nasal polyps comorbid with asthma. Special Issue: Abstracts from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology Digital Congress, 06–08 June 2020. 2020;75(S109):1034. https://doi.org/10.1111/all.14508.

33. Павлова К.С., Дынева М.Е., Курбачева О.М. НПВП-индуцированные респираторные заболевания: эпидемиология, патогенез, клиническая картина и тактика ведения пациентов. Российский аллергологический журнал. 2020;17(3):15–33. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=44167254.

34. Bachert C., Han J.K., Desrosiers M., Hellings P.W., Amin N., Lee S.E. et al. Efficacy and safety of dupilumab in patients with severe chronic rhinosinusi tis with nasal polyps (LIBERTY NP SINUS-24 and LIBERTY NP SINUS-52): results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group phase 3 trials. Lancet. 2019;394(10209):1638–1650. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31881-1.

35. Morjaria J.B., Proiti M., Polosa R. Stratified medicine in selecting biologics for the treatment of severe asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2011;11(1):58–63. https://doi.org/10.1097/ACI.0b013e3283423245.

36. Parulekar A.D., Diamantb Z., Hanania N.A. Role of biologics targeting type 2 airway inflammation in asthma: What have we learned so far? Curr Opin Pulm Med. 2017;23(1):3–11. https://doi.org/10.1097/MCP.0000000000000343.

37. Zeidler C., Yosipovitch G., Ständer S. Prurigo nodularis and its manage ment. Dermatol Clin. 2018;36(3):189–197. https://doi.org/10.1016/j.det.2018.02.003.

38. Schuhknecht B., Marziniak M., Wissel A., Phan N.Q., Pappai D., Dangelmaier J. et al. Reduced intraepidermal nerve fibre density in lesional and nonlesion al prurigo nodularis skin as a potential sign of subclinical cutaneous neu ropathy. Br J Dermatol. 2011;165(1):85–91. https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2011.10306.x.

39. Ständer S., Kwon P., Hirman J., Perlman A.J., Weisshaar E., Metz M. et al. Serlopitant reduced pruritus in patients with prurigo nodularis in a phase 2, randomized, placebo-controlled trial. J Amer Acad Dermatol. 2019;80(5):1395–402. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2019.01.052.

40. Qureshi A.A., Abate L.E., Yosipovitch G., Friedman A.J. A systematic review of evidence-based treatments for prurigo nodularis. J Am Acad Dermatol. 2019;80(3):756–764. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2018.09.020.

41. Cevikbas F., Wang X., Akiyama T., Kempkes C., Savinko T., Antal A. et al. A sensory neuron-expressed IL-31 receptor mediates T helper cell dependent itch: involvement of TRPV1 and TRPA1. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(2):448–460. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2013.10.048.

42. Fukushi S., Yamasaki K., Aiba S. Nuclear localization of activated STAT6 and STAT3 in epidermis of prurigo nodularis. Br J Dermatol. 2011;165(5):990–996. https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2011.10498.x.

43. Goenka S., Kaplan M.H. Transcriptional regulation by STAT6. Immunol Res. 2011;50(1):87–96. https://doi.org/10.1007/s12026-011-8205-2.

44. Romano C. Safety and Effectiveness of Dupilumab in Prurigo Nodularis. J Investig Allergol Clin Immunol. 2021;31(2):162–163. https://doi.org/10.18176/jiaci.0550.

45. O’Shea K.M., Aceves S.S., Dellon E.S., Gupta S.K., Spergel J.M., Furuta G.T., Rothenberg M.E. et al. Pathophysiology of eosinophilic esophagitis. Gastro enterology. 2018;154(2):333–345. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.06.065.

46. Rothenberg M.E. Molecular, genetic, and cellular bases for treating eosin ophilic esophagitis. Gastroenterology. 2015;148(6):1143–1157. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.02.002.

47. Hirano I., Aceves S.S. Clinical implications and pathogenesis of esophage al remodeling in eosinophilic esophagitis. Gastroenterol Clin North Am. 2014;43(2):297–316. https://doi.org/10.1016/j.gtc.2014.02.015.

48. Schoepfer A.M., Safroneeva E., Bussmann C., Kuchen T., Portmann S., Simon H.U. et al. Delay in diagnosis of eosinophilic esophagitis increases risk for stricture formation in a time-dependent manner. Gastroenterology. 2013;145(6):1230–1236.e1–2. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2013.08.015.

49. Dellon E.S., Hirano I. Epidemiology and natural history of eosinophilic esophagitis. Gastroenterology. 2018;154(2):319–322.e3. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.06.067.

50. Nicodème F., Hirano I., Chen J., Robinson K., Lin Z., Xiao Y. et al. Esophageal distensibility as a measure of disease severity in patients with eosinophilic esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(9):1101–1107.e1 . https://doi.org/10.1016/j.cgh.2013.03.020.

51. Arias Á, Pérez-Martínez I., Tenías J.M., Lucendo A.J. Systematic review with meta-analysis: the incidence and prevalence of eosinophilic eosophagitis in children and adults in population-based studies. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43(1):3–15. https://doi.org/10.1111/apt.13441.

52. Rothenberg M.E., Wen T., Greenberg A., Alpan O., Enav B., Hirano I. et al. Intravenous anti-IL-13 mAb QAX576 for the treatment of eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(2):500–507. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2014.07.049.

53. Hirano I., Dellon E.S., Hamilton J.D., Collins M.H., Peterson K., Chehade M. et al. Efficacy of Dupilumab in a Phase 2 Randomized Trial of Adults with 3https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.09.042.

54. Jederlinic P.J., Sicilian L., Gaensler E.A. Chronic eosinophilic pneumonia. A report of 19 cases and a review of the literature. Medicine (Baltimore). 1988;67(3):154–162. https://doi.org/10.1097/00005792-198805000-00002.

55. Marchand E., Reynaud‐Gaubert M., Lauque D., Durieu J., Tonnel A.B., Cordier J.F. Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia. A clinical and follow‐up study of 62 cases. The groupe dtudes et de recherche sur les maladies “orphelines” pulmonaires (germ“o”p). Medicine (Baltimore). 1998;77(5):299–312. https://doi.org/10.1097/00005792-199809000-00001.

56. Fowler С., Hoover W. Dupilumab for chronic eosinophilic pneumonia. Pediatr Pulmonol. 2020;55(12):3229–3230. https://doi.org/10.1002/ppul.25096.