Влияние полиморфизма гена CYP2D6 на показатели центральной гемодинамики у пациентов с портальной гипертензией, принимающих пропранолол

Введение. Несмотря на огромное множество современных рекомендаций по лечению больных циррозом печени, до сих пор отсутствует четкая схема назначения неселективных бета-адреноблокаторов (β-АБ).

Цель. Оценить влияние носительства полиморфных маркеров CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*10 и CYP2D6*41 на показатели центральной гемодинамики у больных циррозом печени на фоне терапии пропранололом.

Материалы и методы. В исследование включено 60 пациентов с синдромом портальной гипертензии и установленным диагнозом цирроза печени. Проведено динамическое измерение частоты сердечных сокращений, систолического и диастолического артериального давления, до  лечения и  через 14  дней на  фоне терапии пропранололом в  суточной дозе 30  мг. Носительство полиморфных маркеров CYP2D6*3, CYP2D6*10  и CYP2D6*41  осуществлено методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (real-time PCR).

Результаты. Положительная гемодинамика в  виде снижения систолического и  диастолического артериального давления, увеличения средней линейной скорости кровотока воротной вены по сравнению с исходным наблюдалась у 41 пациента. САД и  ДАД снизилось на  8,05  мм  рт.  ст.  (р = 0,006) и  4,51  мм  рт.  ст.  (р = 0,037) соответственно. ЧСС снизилась на 11,4 уд/мин (р < 0,001). Построенный нами регрессионный анализ выявил наличие статистически значимого влияния носительства полиморфного маркера CYP2D6*4 (G1846A, rs3892097) на терапевтический эффект пропранолола (p >< 0,05). Статистически значимого влияния полиморфных маркеров CYP2D6*3, CYP2D6*10 и CYP2D6*41 выявлено не было (р > 0,05). Убедительного достоверного влияния полиморфизма гена CYP2D6 на динамику ЧСС не выявлено (p > 0,05).

Выводы. Определено влияние носительства полиморфного маркера CYP2D6*4  (G1846A, rs3892097) на  гемодинамический эффект пропранолола у  пациентов с  циррозом печени российской популяции. У  носителей гомозиготного генотипа GG по CYP2D6*4 наблюдается более выраженная положительная динамика по снижению артериального давления на фоне терапии пропранололом в отличие от пациентов с гетерозиготным генотипом GA. По результатам исследования модернизирован уже имеющийся алгоритм персонализации лечения пациентов с циррозом печени неселективными β-адреноблокаторами с  использованием генотипирования по  CYP2D6. Носительство полиморфных маркеров CYP2D6*3  (A2549del, rs4986774), CYP2D6*10 (C100T, rs1065852) и CYP2D6*41 (G2988A, rs28371725) не оказывает влияние на эффективность терапии пропранололом у больных циррозом печени. 

1. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Федосьина Е.А., Бессонова Е.Н., Пирогова И.Ю., Гарбузенко Д.В. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению осложнений цирроза печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(4):71–102. Режим доступа: https://www.gastro-j.ru/jour/article/view/73.

2. Andreu V., Perello A., Moitinho E., Escorsell A., Garcı́a-Pagán J.-C., Bosch J., Rodés J. Total effective vascular compliance in patients with cirrhosis. Effects of propranolol. J Hepatol. 2002;36(3):356–361. https://doi.org/10.1016/S0168-8278(01)00300-2.

3. Tripathi D., Hayes P.C. Beta-blockers in portal hypertension: new developments and controversies. Liver Int. 2002;34(5):655–667. https://doi.org/10.1111/liv.12360.

4. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Федосьина Е.А. Лечение осложнений цирроза печени: Методические рекомендации для врачей. М.: Литтерра; 2011. 64 c. Режим доступа: https://www.mucofalk.ru/files/91d817e5d40c36eba8a675cf8ce2c3f21597631483.pdf.

5. Анисимов А.Ю, Верткин А.Л., Девятов А.В., Дзидзава И.И., Жигалова С.Б., Затевахин И.И. и др. Клинические рекомендации по лечению кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка. Воронеж; 2014. 45 c. Режим доступа: https://phlebology-sro.ru/upload/iblock/1f2/4_lechenie-krovotecheniy-iz-varikozno-rasshirennykh-venpishchevoda-i-zheludka.pdf.

6. Светова Э.В., Сапронова Н.Г., Кательницкий И.И. Возможности помощи больным с циррозом печени, осложненным портальной гипертензией. Медицинский вестник Юга России. 2018;9(1):6–16. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-1-6-16.

7. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol. 2018;69(2):406–460. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.03.024.

8. Гарбузенко Д.В. Принципы первичной профилактики кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени. Клиническая медицина. 2016;94(7):503–509. https://doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-7-503-509.

9. Laura V., Abraldes J.G., Raffa S. Prognostic value of acute hemodynamic response to i.v. propranolol in patients with cirrhosis and portal hypertension. J Hepatol. 2009;51(2):279–287. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2009.04.015.

10. D’Amico G. The role of vasoactive drugs in the treatment of oesophageal varices. Expert Opin Pharmacother. 2004;2:349–360. https://doi.org/10.1517/eoph.5.2.349.26486.

11. Абдрашитов Р.Х., Гильдеева Г.Н., Раменская Г.В., Смирнов В.В. Обзор существующих методик оценки активности CYP2D6 с применением экзогенных и эндогенных маркеров. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2015;(1):4–11. Режим доступа: https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/147.

12. Wu X., Yuan L., Zuo J., Lv J., Guo T. The impact of CYP2D6 polymorphisms on the pharmacokinetics of codeine and its metabolites in Mongolian Chinese subjects. European Journal of Clinical Pharmacology. 2014;70(1): 57–63. https://doi.org/10.1007/s00228-013-1573-x.

13. Yu A.M., Idle J.R., Herraiz T., Küpfer A., Gonzalez F.J. Screening for endogenous substrates reveals that CYP2D6 is a 5-methoxyindolethylamine O-demethylase. Pharmacogenetics. 2003;13(6):307–319. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12777961.

14. Turnes J., Hernandez-Guerra M., Abraldes J.G., Bellot P., Oliva R., GarcíaPagán J.C., Bosch J. Influence of beta-2 adrenergic receptor gene polymorphism on the hemodynamic response to propranolol in patients with cirrhosis. Hepatology. 2006;43(1):34–41. https://doi.org/10.1002/hep.21000.

15. Sheridan R.P., Korzekwa K.R., Torres R.A., Walker M.J. Empirical regioselectivity models for human cytochromes P450 3A4, 2D6, and 2C9. J Med Chem. 2007;14(50):3173–3184. https://doi.org/10.1021/jm0613471.

16. Шумков В.А., Загородникова К.А., Болдуева С.А. Влияние генетического полиморфизма CYP2D6 на фармакокинетику и фармакодинамику бетаблокаторов у больных в раннем постинфарктном периоде. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2014;1(45):233–236. Режим доступа: https://www.vmeda.org/wp-content/uploads/2016/pdf/2_233-236.pdf.

17. Власкина М.В., Рощепкин В.В., Шелехова Т.В., Богословская С.И., Лучинина Е.В., Леванов А.Н. Влияние носительства аллельного варианта c CYP2D6*4 на клиренс метопролола и развитие нежелательных лекарственных реакций при его длительном применении у больных со стенокардией напряжения. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2008;(1):159a. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=11018163.

18. Поздняков Н.О., Хохлов А.А., Мирошников А.Е., Могутова И.С., Комаров Д.П. Значение комплексного подхода с использованием генетического полиморфизма и оценки лекарственного взаимодействия в течение ишемической болезни сердца. Клиническая геронтология. 2015;(11):66–70. Режим доступа: https://kg.newdiamed.ru/issue/id9106/id11836.

19. Сычев Д.А., Парусов А.И., Лоранская И.Д., Денисенко Н.П., Акмалова К.А., Созаева Ж.А. и др. Роль полиморфных маркеров гена CYP2D6 в определении оптимальной тактики лечения портальной гипертензии у больных циррозом печени. Терапевтический архив. 2022;94(2): 200–208. https://doi.org/10.26442/00403660.2022.02.201371.

20. Митьков В.В. Допплерография в диагностике заболеваний печени, желчного пузыря, поджелудочной железы и их сосудов. М.: Издательский дом Видар-М; 2000. 146 c. Режим доступа: https://rusneb.ru/catalog/000200_000018_RU_NLR_bibl_186507.

21. Трухачева Н.В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. 384 c. Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970425671.html.

22. Минушкина Л.О., Горшкова Е.С., Манхаева Б.Б., Савельева Е.Г., Кочкина М.С., Бровкин А.Н. и др. Генетические аспекты индивидуальной чувствительности к бетаксололу у больных гипертонической болезнью и мерцательной аритмией. Кремлевская медицина. 2010;(2):20–25. Режим доступа: https://kremlin-medicine.ru/index.php/km/article/view/430.

23. Zhang F., Duan X., Zhang M., Li Z., He Q., Wang Y. et al. Influence of CYP2D6 and β2-adrenergic receptor gene polymorphisms on the hemodynamic response to propranolol in Chinese Han patients with cirrhosis. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2016;31(4): 829–833. https://doi.org/10.1111/jgh.13198.